“血压不降、麻药不睡、泻药不泄”揭开仿制药的真相：这个行业的事真是太脏太脏了！

  作为“21世纪公共卫生领域最伟大的进步”，仿制药自问世起，人们对它便是“爱恨交织”。

  以电影《我不是药神》为例，主角为帮助买不起昂贵进口抗癌药的白血病患者，从印度大规模走私低价仿制药卖给他们。影片中患者对于新药的渴求真实而迫切。

  其成本约等于原研药的零头，仿制药的出现，意味着更多的患者能够更快、以更低廉的价格吃得上药 —— 这对许多国家的公共卫生系统至关重要。尤其在当下，全球老龄化加速，医疗负担加剧，医疗保健支出在GDP的占比再创新高（注：2023年，全球医疗支出占全球GDP的10%，美国17.3%，中国7.2%）。

  以美国为例，美国人每日服用的处方药数量高达1.31亿份，其中仿制药占据90%的比例。而在这些仿制药中，40%来自印度。也因此，仿制药出现之后，监督管理的机构肩负着确保仿制药

  ，以确保使用者的健康的安全。尽管美国以严格监管著称，但面对仿制药，也暴露出诸多监管不力之处。为之付出代价的则是患者本人。2023年，美国疾病控制与预防中心（CDC）将一家印度药厂生产的两款眼药水下架，称其与发生在美国18个州的81起细菌感染病例有关联，感染造成了至少4人死亡14人失明。

  凯瑟琳·埃班（Katherine Eban）是美国资深的调查记者，她历时十年（2008-2018）对仿制药的产业链做出详细的调查，采访了举报人、调查员、医务人员，揭开仿制药生产链条的隐秘，写就

  。在印度的生产车间，生产环境一塌糊涂，为了追求最快的生产速度和利润最大化，清洁和无菌无从谈起，工人缺乏规范操作指引，药物杂质问题层出不穷。而在药物申请、定期检测等诸多环节，都存在数据造假的问题。工人们也能够提前接到检查通知，充分准备以应对。然而，种种操作之下，患者直面了巨大风险，这些药物从印度漂洋过海来到美国，患者们到手的药物可能含有有毒杂质、未经许可的成分、危险的颗粒物。

  由于供应链条复杂，人们也很难知道这些仿制药在哪里生产、由谁生产，以及哪一种药物效果最佳。

  然而，政府机构不得不在足量的药物、成本和安全有效性之间做更多的权衡。 《仿制药的真相》一书提及，一旦调查员查得更严格，审批员对于申请审得更严格，FDA不批准足量药物，整个医疗体系可能就会崩溃，出现全国范围的药荒危机。

  也因此，调查员贝克发现，在2012年至2018年期间，FDA不顾明确的执法权和法律的明文规定，选择削弱视察力度，淡化调查员的发现。

  ”导读自【知识分子】（ID：The-Intellectual） ，以下是《仿制药的真相》节选（部分删减）：

  2013年6月，美国药监局在卡纳塔克邦的班加罗尔安排了一次视察，对象是一家生产无菌注射剂的工厂，就在几个月前，迈兰刚刚宣布它将从阿吉拉手里买下它。很少有比视察无菌注射剂工厂更复杂的过程。理想的状况是，美国药监局派出的团队中要包含一名精通无菌工艺的微生物学家。美国药监局忙不迭地想找到一个愿意去那家遥远的工厂出差的人，本希望有员工愿意接这份苦差，最后却从纽约州的布法罗市找到一名常驻当地的调查员。

  那名调查员主要在纽约州北部生活工作，在当地视察一家奶牛场和一名奶牛兽医，此外还有些别的任务。他的视察工作并不关系到生死。而班加罗尔的那家工厂则完全是另一回事：他要是看漏了什么，美国是会死人的。他自然感到恐惧。幸好，上面又派了一位更有经验的调查员陪同他前往：彼得·贝克。两人6月17日到达班加罗尔，在那里逗留了10天。

  在一家无菌生产厂里，对每一个环节、每一步操作都必须加以考虑和控制，以免破坏无菌环境。但是在班加罗尔，两位调查员看到的却是一家

  他们看到一把使用过的拖把被随意地扔在一条传送带旁，传送带上就放着打开的药瓶。没有受过培训的工人在厂里快步走动，而不是按照要求用缓慢谨慎的步调行走，因此“可能破坏单向的气流” ，贝克在报告中写道。设备的关键零件没有储存在无菌区域，使用前也从来不会重新消毒。在盥洗室里，有几名员工使用马桶后没有洗手。

  调查员看见技术员们戴的手套有碎屑剥落和小孔，这样制作中的药物就暴露在污染之中。在一间储藏室里，调查员在一个装手套的盒子里发现了“被压扁的昆虫” 。存放在里面的备用手套也都开裂褪色了。虽然贝克到工厂的第四天就指出了这样的一个问题，但是直到视察结束，技术员们仍然戴着那些被腐蚀的手套。这是一场灾难，当美国药监局在阿吉拉的另两处工厂也发现了严重问题时，灾难便愈演愈烈。

  在两年多一点的时间里，美国药监局已经制裁了迈兰的三家工厂，说它们未能确保无菌环境，其中两家原本都是阿吉拉的。这些工厂也为辉瑞和葛兰素史克生产有效成分，它们的问题在整个世界引起了反响。但其中反应最大的还是宾夕法尼亚州的卡农斯堡——在迈兰总部，拉吉夫·马立克为自己接手的问题大发雷霆。

  马立克后来解释说：“我们买下阿吉拉时，它在印度有六家工厂，它们得到了美国药监局的批准，得到了巴西国家卫生监督局的批准，得到了全世界每一家监督管理的机构的批准。辉瑞、葛兰素史克都委托它们做药。这些工厂设施先进，一切都是机械化的，还有摄像头监控……但是在六个月后，一封警告函却甩在我们脸上。”接着他话锋一转（也许不可避免地），说起了彼得·贝克和他激进的视察方法。“他制造了一种恐慌的氛围。”马立克说道，在这种氛围下，连工人的恐惧和沉默都被当作罪证

  马立克表示，不过，迈兰依然做了彻底的回应。在199个批次的药物中，公司将119个可能受手套碎屑剥落影响的批次从市场上召回，重新做了检测。他说，在这些药物中未曾发现颗粒，公司也将数据交给了美国药监局。

  到这时，公司已聘请了美国药监局的一位高级官员德博拉·奥托担任高级副总裁，负责战略性全球品质和监管政策。奥托后来说：“如果我不是百分之百确信迈兰会做正确的事，我早就走人了。”就阿吉拉事件，马立克说：“我们把三家工厂关闭了将近三年。”他说这些行动是最好的示范，表明迈兰经营透明、注重品质。这是集白手套精神、一尘不染的机器的精神和“正确做事”精神于一身。

  但其实，迈兰在变，而且一些员工相信，不是在变好。在企业内部，当马立克以激光一般的精准度将药物推向市场时，无论是印度还是美国的员工都开始体会到公司的变化。马立克和他的副手们似乎将速度视为重中之重，几个前员工都这样说道。一位辞职了的高管说，那些坚持遵守良好生产规范的人都感觉受到了排挤。

  在马立克的领导下，迈兰印度公司成了培养生产力的温室。马立克本人的报酬，也部分取决于迈兰向全世界的监督管理的机构提交了多少申请。年复一年，他和他的团队总能超额完成目标。他们的研发线总是饱和的，实验室也不断产出有利数据，提交的申请往往比公司要求的多出几十份。然而员工们却感到困惑：这些马立克亲自挑选的小组成员是已经摒弃了在兰伯西受到的训练，还是把它们带到了迈兰？

  大约一年之前，迈兰的一名前员工来到马里兰州银泉市的美国药监局总部，和一群高级官员坐下来交谈了一阵。在保密的条件下，他提出了几项特殊指控：他说在拉吉夫·马立克的领导下，迈兰在海得拉巴的研发中心已经成了一个

  ，那里产生的作假手段流传到了公司在印度各处的工厂。这名举报人称，在迈兰担任关键领导职位的那些人，包括兰伯西的前员工，正在运用他们的手段操纵数据。这名举报人指出了几项申请，那些药物将会在美国市场销售。

  他说，为了使某些药物的检测结果合格，迈兰将不太稳定的商业批次的样品替换成了规模较小的试验批次中的样品，因为后者更加容易控制。但他的指控中最惊人的一项，或许是迈兰的团队已经改进了欺诈手法以规避视察。他们不再从工厂的软件系统中删除受操纵的数据，因为那会在元数据中留下痕迹，被彼得·贝克这样的调查员发现。工厂的经理们会刻意破坏他们想要隐瞒的数据。他们都以为，这才是瞒过调查员的好方法。

  虽然美国药监局的各位官员认为这名举报人的说法可信，但奇怪的是，他们在之后的大约一年内没有采取任何行动。在美国药监局，迈兰似乎被一圈魔法保护着。这不仅是因为其首席执行官是一位美国参议员的女儿，还因为现在负责维护公司与美国药监局关系的高管，是美国药监局的前任官员德博拉·奥托。

  2016年7月，那名举报人发出一封电子邮件，震动了美国药监局的各位官员。他在电子邮件中表达了对他们无所作为的沮丧。他精确指出，美国药监局对于美国患者的遭遇负有责任。他还暗示，迈兰公司的政治人脉及它和美国药监局之间的人员通道是美国药监局消极应对的原因。

  他这样写道：“说实话，我对美国药监局将诈骗犯绳之以法的手段有百分之百的信心。但是我也听说，迈兰公司为美国药监局成员提供职位的策略十分见效。也许，美国药监局正在等待一出最终的悲剧在美国本土发生，因为低劣的仿制药产品未达到安全和功效标准。（就像在非洲所发生的一样，抗逆转录病毒药物没有显示出充分的功效。）”

  这封异常尖锐的训诫邮件在美国药监局内部引发了仓促的行动。两个月后，一个美国药监局调查员驶离印度纳西克市的主干道，开上了一条徘徊着山羊和鸡的尘土飞扬的小路，来到了迈兰公司的印度旗舰工厂。这一次，他没有事先通知。

  迈兰的纳西克工厂距孟买有五小时车程，一路上会经过燃烧的农田和无人的停靠站。虽然选址荒凉，但这家工厂规模庞大，设施先进。它占地22英亩，一年能为全球的各个市场生产80亿剂药物，包括澳大利亚、非洲和美国。”

  “在为期九天的视察中，那名美国药监局调查员发现工厂的软件系统中充满错误提示，提示的内容有

  。工厂的经理们显然没有调查过系统反复崩溃的原因，只是在接收到错误提示后重新检测药物。这使美国药监局怀疑崩溃都是有意造成的，就像那名举报人声称的那样。事情看来是这样的：迈兰没有删除不想要的数据，因为那样就会留下痕迹，他们的做法是主动让系统崩溃，比如让技术员拔掉墙上的电脑插头。这种手法相当引人注意，乃至美国药监局的各位官员就给它起了个名字叫“崩溃的文件”。

  真是太脏太脏了。”不到两个月的时间，又有三名调查员不打招呼就来到迈兰公司位于西弗吉尼亚州摩根敦的工厂。在那里，他们惊讶地发现了数据操纵的可疑行为。

  在美国药监局的合规官员看来，软件崩溃、预检以及分析员没能调查出异常结果，这一些状况都透着欺骗的意味。在信函中，他们要求迈兰做出解释，并指出纳西克工厂的错误提示“使人对数据的完整性和可靠性产生了怀疑”。这种看法对此公司构成了严重威胁。如果美国药监局最终判定迈兰的品质问题是系统性的，而不仅限于一家工厂，那么对迈兰的处罚和制裁就会大大升级。

  美国药监局的怀疑也威胁到了迈兰的诚信形象，而这个形象是公司努力经营起来的。虽然在政坛具有影响力，但迈兰仍有可能会被认为和其他仿制药公司一样不可信任，无法运营一间干净的实验室。

  后来和一名记者会面时，迈兰的干部刻意淡化了美国药监局的发现，解释说，“数据完整性过失”这个说法不太好，它其实涵盖许多简单的监管失误。公司的全球品质系统及合规主管R.德雷克·格洛弗（R. Derek Glover）说道：“我们没证据说明，这些失误中有任何一项涉嫌数据欺诈。”

  2017年1月，迈兰给美国药监局发了一封长长的保密信件，试图解释纳西克工厂出现大量错误提示的原因——短短七天内就出现了42条。公司的解释有好几条，首先说这些提示“和以太网线或电线的切断无关”，然后补充说：“经事后调查，尚不清楚这些断网情况是因为人为的线路干预（不小心碰掉了缆线），还是因没有信号。”对于另一个在七天内出现150次的错误，公司给出了一个片面的解释：公司的一部分软件设置导致“无意间产生了若干重复的错误提示”。在次月的一封保密信中，迈兰向美国药监局保证事关批次发售决定的数据的完整性和妥当性不会因此受到直接的影响。

  然而美国药监局并不买账。2017年4月3日，它向纳西克工厂出具了一封警告函，在公司做出改正之前，有效地暂停了对这家工厂申请的审批工作。函中指出，迈兰的品质管理系统“未能充分保证数据的准确性和完整性” 。函中还表明，美国药监局对于工厂内的错误提示从始至终保持怀疑：“你们的品质小组未能全面地处理错误信号，也未能确定丢失或删除的数据的范围或影响，直到我们在视察中评估了这样一些问题才做出回应。”消息传出，公司的股价下跌了2%。

  纳西克工厂收到警告函之后不到三周，马立克和其他六名迈兰的干部来到美国药监局总部，与19位一脸不快的美国药监局官员坐在一起，试图说服他们不要对西弗吉尼亚州摩根敦的工厂采取监管行动。当官员质问他们实验室的技术员为什么没有调查异常结果，而是重新检测药物，并且只记录合格结果时，马立克的团队意识到官员们在问一个更大的问题：在迈兰到底发生了什么？这些监管者说，他们对于摩根敦的失误感到“震惊”，觉得工人的做法“极其恶劣”，并质问公司“是否让每一家工厂保持透明”。一位官员说得毫不客气：“考虑到迈兰整体的品质文化，美国药监局想知道这样的违反相关规定的行为为何会在摩根敦工厂发生。”

  作为迈兰转型的代言人和领导者，马立克辩解说，迈兰公司和摩根敦工厂背后的价值观没改变。他向一众官员解释道：“迈兰的品质哲学，就是对于数据的完整性和患者的安全绝不妥协。”为了将摩根敦工厂从美国药监局的审查中解救出来，他表示这家工厂是独一无二的，“因为我们的业务就是从这里开始的，从第一天起，这家工厂就建立在诚信原则之上”。最后，公司将没有调查而重新检测的做法归咎于一套陈旧的标准运营程序，并说它需要更新了。

  这一次，公司的解释似乎奏效了。2017年5月，在两名部门员工的极力反对中，美国药监局生产品质办公室的主任托马斯·科斯格罗夫（Thomas Cosgrove）做出了一个富有争议的决定：他降低了调查员对摩根敦工厂负面评定的级别，将“官方行动指示”调为“自主行动指示”。他还主动给公司发了一封不带抬头也不向大众公开的信——在两年中，这已经是科斯格罗夫第二次调低对迈兰的不利评价等级，并且隐瞒美国药监局的回复了。”

  这个决定使迈兰的摩根敦工厂暂时摆脱了美国药监局的强力审查，但它并未化解一场正在酝酿的风暴。2018年年初，来自工厂内部的一名举报人主动联系美国药监局，举报了工厂内的恶劣环境，包括人手不足和清洁不当。这名举报人称，迈兰的管理层并没有积极处理问题，他们更关心的是把“文件做成防护伞”躲避审查，美国药监局在一份备忘录中详细记录了他的指控。举报人描述了公司如何从印度调来一队员工迅速结束公司对摩根敦工厂积压的调查工作，并下令让美国的员工不得质疑他们的工作。举报人称，迈兰发展出了一套容忍欺诈的“内嵌文化”，还说一些前员工也有相同的看法。

  在孟买最著名的酒店泰姬陵酒店的海景休闲区，一名曾在迈兰任职的化学家眺望着孟买港和1911年建成的那座名叫“印度门”的凯旋门。但这美景并不使他快乐。秘密来到此地，来向一位记者描述迈兰公司如何在生产的全部过程的每个环节使用“炮制”数据，以使几十项药物申请快速通过审批系统。化学家表示，这种数据操纵是在拉吉夫·马立克和他的一群同事的领导下完成的。他说，马立克的团队将公司的印度业务打造成公司成功的核心动力，在这样的一个过程中改变并败坏了西弗吉尼亚公司。

  他们用“必要的动作”使开发数据合格，并“管理”了申请批次的生产。必要时，他们会通过更换样品生成生物等效数据。由“聪明人士”准备申请文件提交给监督管理的机构。申请后的生产则由专门人士“安排”。公司还会咨询为监督管理的机构所尊重的全球专家，让他们“保佑”申请文件，但同时又只向他们透露部分信息。所有这些干预手段都是为了“缩短”仿制药的开发和生产通常所需的时间。在每一个步骤，他们都会使用变通的方法，比如使用隐藏的设备、对检测动手脚以及偷偷使用替补数据。检验测试过程转移到工厂并且扩大规模时，会出现因为批次变大而无法通过的情况。化学家说：“这时他们就打电话，而不会发送电子邮件。他们会从分析组抽一个人去品控组，动一下数据，然后数据就干净了。

  商业批次会在稳定性检测中失败。”化学家说，而对策也依然是数据操纵，“调整一下参数，杂质就不会出现了。”每一个步骤，“都有研发组的人来展示怎么弥补问题”。在这样一套体系下，好几种产品的数据在提交给美国药监局审批之前就经过了操纵，化学家说，这也是促使他离开迈兰的原因。

  迈兰的总法律顾问布赖恩·罗曼（Brian Roman）表示，公司“坚定而强力”地否认数据操纵的指控。他指出，美国药监局并未证实公司有任何此类行为。他对一名记者说：“如果有人告诉你，他有我们调换样品的证据，我认为他是在对你说谎。”他还说，不管谁提出这样的主张，都有义务“出具一份可当作调查依据的报告”。实际上，那个化学家的确这样做了。辞职后，他曾书面向几个高级经理详细说明他的指控。”

  在那个海景休闲区，化学家表示美国药监局调查员彼得·贝克发现了那个与正式的检测系统并行的隐秘系统，这是“准确摸到了印度的脉搏”。“每一次命令都是从上面来的。”他无声地哭了，泪水从脸庞滚落，

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